A trama do game se passa dez anos após os eventos do primeiro BioShock. A cidade encontra-se em caos, e as Little Sisters, crianças coletoras da substância ADAM, não estão mais espalhadas pelo local. Mas, uma das garotas conseguiu escapar das garras dos jogadores, e decide retornar para Rapture para restaurar o local. Agora ela é uma Big Sister, a vilã do game. No game, você assume o controle de um Big Daddy, uma das principais ameaças do primeiro game. Na pele do primeiro titã, você terá à sua disposição todo o arsenal da criatura. Brocas, lança-chamas, metralhadoras e lançadores de granadas feitos especialmente para você são apenas alguns dos itens de destruição. Você ainda contará com a possibilidade de utilizar Plasmids, substâncias que fornecem poderes sobre-humanos aos usuários. O clássico "Incinerate" está de volta, e pode ter seu poder de fogo significativamente aprimorado. Outra novidade é que agora é possível combinar habilidades diferentes, o que resulta em ataques únicos e mais potentes. Além disso, jogadores podem utilizar simultaneamente armas e Plasmids, algo indisponível no primeiro jogo. As Little Sisters voltarão a perambular a cidade depois da chegada da Big Sister, e você as encontrará com frequência. Junto a elas, estarão outros Big Daddys e para interagir com as crianças é necessário eliminá-los. As opções de interação envolvem "Harvest", na qual o jogador sacrifica a Little Sister e obtém uma grande quantia de ADAM, e "Adopt". A adoção faz com que a personagem caminhe ao seu lado, indicando corpos para coleta de ADAM. BioShock 2 é indispensável para os fãs do primeiro game. As novas possibilidades e a nova inimiga, a Big Sister, são apenas alguns dos fatores que tornam o game atraente.